En sjelden GPX4-mutasjon ser ut til å utløse alvorlig hjerneskade og tidlig demens. Funnene, publisert i Cell, flytter søkelyset fra proteinplakk til skader i cellemembranen. Resultatet kan gi ny innsikt i vanlige demensformer som Alzheimer.

Én mutasjon, store konsekvenser

Forskere ved Helmholtz Munich, ledet av professor Marcus Conrad, har studert tre barn i USA med den samme sjeldne GPX4-mutasjonen R152H. Alle utviklet en alvorlig form for tidlig demens. Gjennom omfattende celle- og dyrestudier kartla teamet mekanismen som driver sykdommen.

Slik beskytter GPX4 nerveceller

Når GPX4-enzymet fungerer normalt, skyver det inn en kort proteinløkke – beskrevet som en «finne» – i cellemembranen. Slik kan enzymet «surfe» langs membranen og nøytralisere lipidperoksider, molekyler som ellers ville skadet cellen.

Når «finnen» svikter

Hos barna med mutasjonen R152H er den finneliknende strukturen endret. Enzymet fester seg ikke lenger riktig til membranen. Da hoper lipidperoksidene seg opp og utløser ferroptose – en prosess der cellemembranen til slutt brister og nerveceller går tapt.

«Våre data tyder på at ferroptose kan være en drivende kraft bak nervecellenes død – ikke bare en bivirkning,» forklarer førsteforfatter dr. Svenja Lorenz.

Likheter med Alzheimer

Forskerne sammenlignet proteinendringer i musemodeller uten funksjonelt GPX4 med endringer sett hos pasienter med Alzheimer. De fant slående likheter: Mange proteiner som øker eller minker ved Alzheimer, viste samme mønster i musene. Dette tyder på at ferroptotisk stress kan spille en rolle også i mer vanlige demensformer.

Prinsippbevis – men ingen behandling

Førstestudier viser at det er mulig å bremse celledøden forårsaket av tap av GPX4 både i cellekultur og dyremodeller. Det er likevel for tidlig å snakke om terapi.

«Dette er et viktig prinsippbevis, men det er ennå ikke en behandling,» presiserer dr. Tobias Seibt, som også er førsteforfatter.

Langsiktig samarbeid bak gjennombruddet

Prosjektet har pågått i nesten 14 år og involvert dusinvis av forskere på tvers av genetikk, strukturbiologi, stamcelleforskning og nevrovitenskap. Arbeidet understreker behovet for langsiktig grunnforskning for å forstå komplekse sykdommer som demens.

Dette vet vi nå

• En GPX4-mutasjon (R152H) er koblet til alvorlig hjerneskade og tidlig demens hos tre barn.
• Normal GPX4-funksjon krever en finne-liknende proteinløkke for å beskytte membraner mot lipidperoksider.
• Mutasjonen hindrer membranfeste, utløser ferroptose og nevronal celledød.
• Mus uten funksjonelt GPX4 viser proteinendringer som ligner dem hos Alzheimer-pasienter.
• Førstestudier antyder at celledøden kan bremse i celler og dyremodeller, men ingen behandling finnes.

Kilder: ScienceDaily, Cell (tidsskrift), Helmholtz Munich, Neuroscience News, Medical Xpress

Hovedpoenget: En enkel genetisk endring i GPX4 kan sette i gang en kjedereaksjon som ødelegger nerveceller gjennom ferroptose. Funnene åpner for nye spor i demensforskningen – og varsler om at skader i cellemembranen kan være en sentral drivkraft. Neste steg blir å teste hvordan denne kunnskapen kan omsettes til trygg og målrettet behandling.