Forskere ved University of California, Irvine har brukt et nytt AI-basert verktøy, SIGNET, til å lage de mest detaljerte kartene noensinne over hvordan gener styrer hverandre i hjerneceller rammet av Alzheimers sykdom. Metoden går fra å se på korrelasjoner til å avdekke reelle årsak–virkning-forhold. Funnene kan bane vei for tidligere diagnose og nye behandlinger.

AI som avslører årsak – ikke bare samvariasjon

Tradisjonelle verktøy kan vise hvilke gener som beveger seg sammen, men sier lite om hvilke gener som faktisk driver endringer. SIGNET skiller seg ut ved å avdekke kausalitet på tvers av seks ulike hjernecelletyper.

• De største forstyrrelsene ble funnet i eksitatoriske nevroner, der nesten 6000 genetiske interaksjoner viser omfattende omkobling etter hvert som sykdommen utvikler seg.
• Forskerne identifiserte hundrevis av «hub-gener» som fungerer som sentrale regulatorer og påvirker mange andre gener.

Slik virker SIGNET

For å avdekke kausale genforhold kombinerer SIGNET enkeltcelle-RNA-sekvensering med helgenom-sekvensering. Med denne tilnærmingen konstruerte teamet kausale genregulatoriske nettverk for seks hovedtyper av hjerneceller og kunne dermed peke ut hvilke gener som sannsynligvis styrer aktiviteten til andre.

272 donorer og uavhengig validering

Analysene bygger på molekylære data fra hjerneprøver donert av 272 deltakere i de langtidsbaserte aldringsstudiene Religious Orders Study og Rush Memory and Aging Project. Forskernes konklusjoner ble validert med et uavhengig sett av menneskelige hjerneprøver, noe som styrker tilliten til at de observerte genrelasjonene gjenspeiler genuine biologiske mekanismer i Alzheimers sykdom.

Hva SIGNET avdekket

Studien flytter feltet fra å beskrive mønstre til å forstå mekanismer:

• I eksitatoriske nevroner fant forskerne nær 6000 omkoblede interaksjoner som vitner om dype regulatoriske endringer gjennom sykdomsforløpet.
• Teamet identifiserte hundrevis av hub-gener med bred påvirkning på andre gener.
• Velkjente gener knyttet til Alzheimer fikk nye roller, blant annet APP, som viste seg å sterkt kontrollere andre gener i inhibitoriske nevroner.

«Ulike typer hjerneceller spiller distinkte roller i Alzheimers sykdom, men hvordan de samhandler på molekylært nivå har forblitt uklart», sier professor Min Zhang, medforfatter og professor i epidemiologi og biostatistikk ved UC Irvine. «Vårt arbeid gir celletype-spesifikke kart over genregulering i Alzheimer-hjernen, og flytter feltet fra å observere korrelasjoner til å avdekke de kausale mekanismene som aktivt driver sykdomsprogresjonen.»

Betydning for diagnose og behandling

Alzheimers sykdom er den ledende årsaken til demens og forventes å ramme nesten 14 millioner amerikanere innen 2060. Selv om gener som APOE og APP lenge har vært koblet til sykdommen, har mekanismene bak hvordan de forstyrrer normal hjernefunksjon vært ufullstendig forstått. Ved å peke ut hvilke gener som faktisk driver de skadelige endringene, kan SIGNETs funn gi mer treffsikre mål for tidligere diagnose og fremtidige terapier.

Utover Alzheimer

Forskerne peker på at SIGNET også kan brukes til å studere andre komplekse sykdommer, inkludert kreft, autoimmune lidelser og psykiske helsetilstander. Den samme AI-drevne tilnærmingen kan dermed hjelpe til med å avdekke årsaker i en rekke alvorlige sykdommer.

Kilder

• ScienceDaily
• University of California Irvine
• Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association
• Medical Xpress
• SciTechDaily

Konklusjon: Med SIGNET har forskere ved UC Irvine laget en kausal veikart over genregulering i Alzheimer-hjernen. Funn av nær 6000 omkoblede interaksjoner i eksitatoriske nevroner, hundrevis av hub-gener og nye regulatoriske roller for blant annet APP gir et kraftig utgangspunkt for tidligere diagnostikk og målrettede behandlinger – og metodikken kan få stor betydning langt utover Alzheimers sykdom.